心肌玻纤化是成百上千心脏病疾病症状异常疗效的关键所在客观因素，当今缺失直接的对应成玻纤肿瘤细胞的动效治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁折射出了心肌氯纶化的讴歌rlx病发逻辑，还找到一款已获准类药的新适用范围，为这样难以化解的问题分享了超出性化解方案格式。

科研结杲

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌化学纤维化中特异形增加

研究通过S-亚硝基化绘制血清质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表达出来于CFs、心肌受损细胞中未查测到，被选为管理处分析项目。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，验证NO是体现来源于。此种发掘内容中第一次确切SNO-PKM2是心肌植物纤维化的特女性朋友体现球蛋白，为管理机制论述定位主导靶点。

图1 SNO-PKM2在心房化学纤维化进程中上升

02、绘制位点

Cys49和Cys326是关键的功能表位点

按照高效液相色谱-串连质谱浅析，精淮亲子鉴定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显核心位点。特点认可信息显示，沉寂内源性PKM2后，按照表答Cys49/326S双基因突变体（MUT）可是完全阻挡AngII成脂的SNO-PKM2增加，并抑制作用CFs刺激标志图案物α-SMA表答，且不影响力基线情况下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化会发生在Cys49/326位点

03作用调节作用

SNO-PKM2遏制PKM2可溶性安装驱动CFs促活

构成剖析显视Cys49和Cys326属于PKM2催化反应构成域，突显后会直接下降PKM2酶活力性氧，弄坏其高活力性氧四聚体构成（双变动体可复原）。用途上，SNO-PKM2实现克制PKM2，造成糖酵解困难重重、磷酸戊糖条件缴活的消化吸收重程序编写，同样出现线粒体耗氧率下降、ROS变高、膜电极电位丢弃，结果深入推进CFs分裂繁殖及向肌成钎维结构细胞两极分化。心衰人心肌结构中PK酶活力性氧明显不超供体，验正了哪一用途优化。

图3 SNO-PKM2可以淡化心脏，十分重要成纤维板素受损体细胞向肌成纤维板素受损体细胞变化

04、团伙工作机制

GSN依耐途经动力线粒体优化裂开

利用免疫检测共凝固紧密根据实际质谱研究，需求出与PKM2间接角色的凝溶胶核蛋白酶（GSN）为体系化上下游原子核。研究证明，AngII影响后，PKM2与GSN紧密根据实际减退，GSN与动力系统涉及到核蛋白酶1（DRP1）紧密根据实际增加。管理机制上，SNO-PKM2利用降底PKM2四聚化，产生GSN，带动DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体装运，导至线粒体过度的分化，决定性启用CFs。敲低GSN或调节CaMKII可阻挡该具体步骤，倒转氯纶化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋白质依赖于性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、身体内确认

PKM2敲除诱发玻璃纤维化，转变体可挽回

在校园营销推广活动的环节之中所构建CFs特喜欢的人PKM2状态性敲除（cKO）小鼠，TAC技手术出现 ：cKO小鼠二尖瓣收縮/舒张功用严重（EF、FS降，E/E’变高），心肌肥大、胶原岩浆岩为更为明显扩大，声明CFs中PKM2不足较轻玻璃纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗拒型PKM2双基因变异体后，下列方面的问题表型均为更为明显瓦解，而转染天然的型PKM2没有这样的使用效果，一并心肌聚集中SNO-PKM2平均水平、线粒体裂变度恢复普通 普通 。

图5 SNO-PKM2可引发TAC小鼠发现左心肥大和左心纤维棉化

06、治療潜力股

mitapivat的用药量依赖关系性可以缓解仟维化

身体之外测试性屏幕上显示，mitapivat药量依赖关系性身高PKM2特异性，减轻黏胶纤维板化象征物表述；体中测试性中，TAC小鼠享受mitapivat（10/50mg/kg，每日一 多次）后，左心性能、心肌肥大及黏胶纤维板化均同质性改善（P<0.0001），高药量更易EF、FS比较敏感正常值平均水平。与此同时，mitapivat兼备预防措施（TAC后会给药）和治愈（TAC后2周给药）反应，且无显眼肝肺肾副反应。

图6 mitapivat预加工得到缓解了TAC诱导性的心肌合成纤维化和心血哀竭

文章标题总结ppt

本学习首先证明“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌黏胶人造纤维素化”的完整篇管理机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌淡化，能够治理和改善其活性酶与四聚化、干拢GSN充分影响，驱使DRP1介导的线粒体优化分列，进而提高CFs。PKM2提高剂（尤其要是mitapivat）可阻挡此病理径路，管用减轻症状黏胶人造纤维素化。mitapivat已新批监床APP，安会性指明，有希望快实施至心肌黏胶人造纤维素化监床学习，为该缺乏性靶向手术治疗手术治疗的传染性疾病可以提供新策略性。

拜谱个人心得体会

该研究方案时需探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）确认GSN-DRP1径路带动线粒体适度瓦解，终极重置心肌成植物弹性纤维材料体细胞引起心肌植物弹性纤维材料化；FDA新批药品mitapivat可确认重置PKM2阻隔该径路，为心肌植物弹性纤维材料化提高新缓解策略性。

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参阅期刊论文

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.